Támogatás 4

A demenciával járó neurodegeneratív betegségek egyik fontos eleme, hogy az agyban a szinaptikus átvitel erőssége csökken. A szinaptikus információ átvitel erősségét a felszabaduló neurotranszmitterek mennyisége, az őket összekötő receptorok száma és a szinapszis geometriája szabja meg. A gyógyszeripar eddig széles körben kipróbálta a receptor agonistákat és antagonistákat (NMDA, AMPA, D2, AchR stb.) Alzheimer kórgyógyításban, de az eredmények nem voltak jók, sok mellékhatás és gyors adaptáció miatti hatásvesztés volt a probléma. A piacon lévő, Alzheimer kórban használt gyógyszerek hatékonysága erősen korlátozott emiatt. A megoldás csak az új terápiás célpontok keresése lehet. A szinaptikus erősséget a post-szinaptikus receptorok számán keresztül is befolyásolni lehet és ha a receptorok eltávolítását szinapszisból (internalizáció) csökkentjük, akkor a szinaptikus átvitel erősödik. Ez fontos új terápiás célpont lehet Alzheimer kór és a szenil- demencia esetében főleg a korai stádiumban. A receptorok internalizációjához defoszforilláció szükséges, amit a receptorhoz kötött illetve szabadon mozgó, idegrendszer specifikus defoszforillázok, a STEP család enzimei végeznek. A STEP KO állatokban az öregedés okozta memória deficit elmaradt (1). A STEP-ek katalitikus doménjeinek gátlását kipróbálták és vannak hatékony gátlószerek is már, de ezekkel a legnagyobb baj, hogy nem specifikusak és szinte minden defoszforillációt gátolnak mindenütt a sejtekben. Ez élettanilag káros, mert általánosságban gátoljuk a protein defoszforillációt és nem a poszt-szinaptikus receptorok defoszforillációját specifikusan. Ezáltal számos nem kívánt hatást is elérünk és kiderült, hogy a katalitikus domének hasonlósága miatt, ez az út nehezen járható a gyógyszerfejlesztés számára. Azonban felmerülhet egy másik stratégia is mert egyes STEP-ek pl. A STEP61, a szinaptikus receptorokhoz kötődve található (2,3) és így specifikusan az adott receptor defoszforillációját végzi (4). Az NMDA és AMPA receptorokhoz való kötődés biztosítja a hatás relatív spcificitását még akkor is, ha tudjuk, hogy ha alacsonyabb számban is, vannak glutaminsav receptorok szinapszison kívül illetve glia sejten is. Azonban a receptorok zöme a szinapszisokban van. Ennek értelmében a receptorokhoz kötött STEP specifikus és lokális hatását a projektben úgy kívánjuk elérni, hogy a receptor-STEP kapcsolatot gátoljuk olyan peptidekkel amik a kötő motívumra specifikusan tudnak nagy affinitással kötődni. A cél érdekében in vitro rendszerben hozzuk össze az AMPA és az NMDA receptor alegységeket (amin a STEP kötődés a sejtekben is létrejön, NR2B, GluR2) a tervezett inhibitor peptidekkel és a STEP-el. A hatékony peptidek tervezésében in silico módszereket is alkalmazunk, ami a kötő motívumok térszerkezeti adatai alapján modellezi a STEP-receptor kötést és olyan peptideket javasol, amik erősen kötődhetnek a kötő felszínhez. A szintetizált peptideket a kötési erősség és a specificitás alapján értékeljük, majd in vivo rendszerekben (sejtes expressziós rendszerekben és állatkísérletekben) vizsgáljuk. A kutatások célja egy olyan peptid portfólió kilakaítása, amely a STEP-AMPA receptor és STEP-NMDA receptor kötést gátolva. A javasolt kutatás indiai partenerekkel közösen valósul meg, az indiai fél a magyar fél in vitro hatékony peptidjei alapján peptidomimetikumokat fejleszt. Ez a közös peptid és peptidomimetikum molekula portfólió a gyógyszeripari résztvevők felé piacképes termék, mivel új célpontra fejlesztett új elven működő memóriajavító molekula